基因藥物

基因藥物系列（一）——小核酸藥物

基因藥物通常由含工程化基因構(gòu)建體的載體或遞送系統(tǒng)組成,其活性成分可為DNA?RNA?基因改造的病毒?細(xì)菌或細(xì)胞,通過(guò)將外源基因?qū)氚屑?xì)胞或組織,替代?補(bǔ)償?阻斷?修正特定基因,以達(dá)到治療和預(yù)防疾病的目的。基因藥物是當(dāng)今最前沿的藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域之一，在治療遺傳病、癌癥、糖尿病，預(yù)防傳染病等方面正不斷取得突破性進(jìn)展，主要包括遺傳病治療病毒、溶瘤病毒、基因編輯藥物、mRNA藥物、小核酸藥物等，本文將重點(diǎn)對(duì)小核酸藥物進(jìn)行介紹。

 

圖：主要基因藥物類型

一、小核酸藥物發(fā)展歷程

1978年，哈佛大學(xué)科學(xué)家Zamecnik等發(fā)現(xiàn)用一段互補(bǔ)的核苷酸鏈可以抑制RSV病毒的復(fù)制活動(dòng)，首次提出了反義核酸（Antisense oligonucleotides，ASO）的概念。1998年第一款A(yù)SO藥物獲批，同年RNAi（RNA interference，RNA干擾）的作用機(jī)理被揭示。3年后，RNAi技術(shù)被《Science》雜志評(píng)為2001年十大科學(xué)進(jìn)展之一。2006年卡內(nèi)基研究所的Andrew Fire和馬薩諸塞大學(xué)的Craig Mello因發(fā)現(xiàn)RNAi機(jī)制而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)。2018年FDA批準(zhǔn)首個(gè)基于RNAi原理的siRNA藥物。經(jīng)歷了40余年的發(fā)展，小核酸藥物產(chǎn)業(yè)化的大幕正在緩緩拉開(kāi)。

二、新藥研發(fā)第三次浪潮

小核酸藥物是與小分子藥物、抗體藥物完全不同的全新藥物類別，其藥物構(gòu)成為核苷酸序列，藥物機(jī)制為作用于mRNA，通過(guò)基因沉默抑制靶蛋白的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)治療疾病的目的，是生物制藥創(chuàng)新的戰(zhàn)略性前沿領(lǐng)域。

 

圖：ASO作用原理

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圖：miRNA作用原理

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相比抗體藥，核酸藥物研發(fā)階段不需要進(jìn)行復(fù)雜蛋白修飾和CMC開(kāi)發(fā)（工藝和質(zhì)量控制），生產(chǎn)階段制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，不需要大規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞發(fā)酵和蛋白純化，具有候選靶點(diǎn)豐富、研發(fā)周期短、藥效持久、臨床開(kāi)發(fā)成功率高等優(yōu)勢(shì)。小核酸藥物從轉(zhuǎn)錄后水平進(jìn)行治療，能針對(duì)難以成藥的特殊蛋白靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)突破，有望攻克尚無(wú)藥物治療的疾病包括遺傳疾病和其他難治疾病；具備針對(duì)“不可靶向”、“不可成藥”疾病開(kāi)發(fā)出治療藥物的巨大潛力，有望形成繼小分子藥物、抗體藥物之后的現(xiàn)代新藥第三次浪潮。

三、國(guó)外企業(yè)小核酸藥物研發(fā)概況

小核酸藥物主要包括反義核酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）適配體（aptamer）、核酶(ribozyme)、抗體核酸偶聯(lián)藥物（ARC）等。目前全球上市的小核酸藥物共有14款，包括4款siRNA藥物和9款A(yù)SO，1款核酸適配體，約80%的產(chǎn)品是2015年以后上市，絕大多數(shù)適應(yīng)癥為遺傳病。Ionis、Alynlam、Sarepta是小核酸藥物三巨頭，擁有豐富的研發(fā)管線。

表：全球上市小核酸藥物

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Ionis是全球反義核酸藥物研究和開(kāi)發(fā)的領(lǐng)頭羊，基于自身專有的配體共軛反義技術(shù)LICA，Ionis建立了豐富的首創(chuàng)藥物和最佳藥物的研發(fā)管線，包含超過(guò)三十多個(gè)在研品種，適應(yīng)癥覆蓋心血管、代謝、神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)、眼科、癌癥、傳染病等領(lǐng)域。其藥品Spinraza(Nusinersen)在包括美國(guó)、中國(guó)在內(nèi)的全球多個(gè)國(guó)家獲批上市，用于治療兒童和成人的脊髓性肌萎縮（SMA），治療費(fèi)用高達(dá)75萬(wàn)美元/年，2019年銷售額達(dá)21億美元，是全球銷售額最高的小核酸藥物。

 

圖：Ionis產(chǎn)品研發(fā)管線

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Alynlam是全球RNAi藥物的霸主，目前全球上市的4款RNAi藥物全部由Alynlam及其合作伙伴開(kāi)發(fā)。開(kāi)發(fā)安全有效的遞送系統(tǒng)是實(shí)現(xiàn)siRNA技術(shù)的關(guān)鍵，Aynlam在這一領(lǐng)域開(kāi)發(fā)出脂質(zhì)納米粒子 (Lipid Nanoparticle，LNP)遞送系統(tǒng)平臺(tái)和ESC+ GalNAc-siRNA皮下給藥遞送平臺(tái)，并于2011年啟動(dòng)了“Alnylam 5x15”戰(zhàn)略計(jì)劃，隨著二代LNP平臺(tái)和ESC+ GalNAc-siRNA平臺(tái)技術(shù)的發(fā)展，Alnylam已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一系列候選藥物。據(jù)悉除了已獲批的patisiran是采用二代LNP遞送系統(tǒng)之外，其它候選產(chǎn)品均是采用ESC+ GalNAc-siRNA技術(shù)開(kāi)發(fā)而成。可見(jiàn)，Alnylam已經(jīng)將其研發(fā)重心轉(zhuǎn)向皮下給藥方式的GalNAc-siRNA綴合物。

圖：Alynlam產(chǎn)品研發(fā)管線

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Sarepta公司專注于治療杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者（DMD）與基因治療，目前已有3款A(yù)SO藥物獲批上市，10款藥物處于研發(fā)階段。該公司的技術(shù)平臺(tái)使用二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚物（PMOs）與外顯子條約技術(shù)，讓pre-mRNA在翻譯時(shí)跳過(guò)發(fā)生突變的外顯子，從而產(chǎn)生能夠緩解DMD患者功能缺陷的抗肌萎縮蛋白。該公司的 PMO 技術(shù)平臺(tái)使用嗎啉（morpholine）代替RNA中的核糖（ribose），這一置換在保持PMO能夠與特定RNA序列正常結(jié)合的同時(shí)，提高了PMO的穩(wěn)定性。目前，該公司有多項(xiàng)治療 DMD 的 PMO 療法在 3 期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，用于治療在編碼肌萎縮蛋白的DMD基因不同外顯子上發(fā)生變異的患者。

 

圖：Sarepta產(chǎn)品研發(fā)管線

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四、國(guó)內(nèi)企業(yè)小核酸藥物研發(fā)概況

我國(guó)僅有一款進(jìn)口小核酸藥物上市，即Ionis和Biogen合作研發(fā)的諾西那生鈉注射液(Nusinersen)。2005年左右，隨著梁子才、陸陽(yáng)等一批小核酸領(lǐng)域領(lǐng)軍科學(xué)家歸國(guó)創(chuàng)業(yè)，我國(guó)小核酸藥物迎來(lái)快速發(fā)展。目前國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)的小核酸藥物均處于臨床和臨床前研究階段，代表企業(yè)有蘇州瑞博、圣諾制藥、舒泰神、西安榮清暢等。

表：國(guó)內(nèi)小核酸藥物代表企業(yè)及其專注領(lǐng)域

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蘇州瑞博是中國(guó)小核酸技術(shù)和小核酸制藥的主要開(kāi)拓者和領(lǐng)軍者，目前公司已經(jīng)累計(jì)獲得超過(guò)10億元融資支持，并已經(jīng)獲得科創(chuàng)版IPO受理。公司對(duì)標(biāo)全球小核酸技術(shù)的創(chuàng)新前沿，自主開(kāi)發(fā)并建立了涵蓋小核酸藥物從早期研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的整個(gè)生命周期的全技術(shù)鏈整合的小核酸藥物研發(fā)平臺(tái)，包括小核酸序列設(shè)計(jì)及高通量篩選平臺(tái)、小核酸藥物遞送技術(shù)平臺(tái)、小核酸穩(wěn)定化修飾平臺(tái)、小核酸藥物生物分析平臺(tái)、小核酸藥學(xué)研究平臺(tái)、小核酸單體研發(fā)平臺(tái)等六大核心技術(shù)平臺(tái)，其中自主研發(fā)的高效長(zhǎng)效GalNAc肝靶向遞送技術(shù)達(dá)到國(guó)際水平。公司采用自主研發(fā)和合作研發(fā)相結(jié)合的產(chǎn)品研發(fā)模式，圍繞中國(guó)人群的重大臨床需求，形成了包括降血糖、抗前列腺癌、抗視神經(jīng)損傷、抗乙肝、抗高血脂等多個(gè)小核酸藥物在內(nèi)的在研產(chǎn)品管線。

圖：蘇州瑞博產(chǎn)品研發(fā)管線

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圣諾制藥2019年完成了共計(jì)4800萬(wàn)美元的C輪融資，由廣州的越秀產(chǎn)業(yè)基金和香港的華潤(rùn)正大生命科學(xué)基金領(lǐng)投。作為全球領(lǐng)先的專注于核酸干擾(RNAi)藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)，以及全球唯一能夠在中美同時(shí)推動(dòng)RNAi臨床研究的研發(fā)平臺(tái)，圣諾現(xiàn)正在積極推進(jìn)上市前的新一輪融資的進(jìn)程，計(jì)劃登陸國(guó)際資本市場(chǎng)。自成立以來(lái)，圣諾已構(gòu)建了豐富的核酸干擾創(chuàng)新藥物產(chǎn)品線，治療領(lǐng)域覆蓋多項(xiàng)腫瘤和纖維化疾病。其中，與廣州香雪制藥共同開(kāi)發(fā)的領(lǐng)先候選藥物STP705先后獲得了美國(guó)FDA和中國(guó)藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)許可，并且獲得了美國(guó)FDA授予的多項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。圣諾制藥獨(dú)創(chuàng)了組氨酸-賴氨酸共聚多肽納米顆粒導(dǎo)入技術(shù)（PNP）來(lái)保護(hù)和運(yùn)送siRNA。PNP由天然氨基酸組成，其降解物天然無(wú)毒，同時(shí)克服了藥物的靶向性和穩(wěn)定性障礙。由于PNP可同時(shí)攜帶多個(gè)siRNA，因此遞送多個(gè)siRNA讓其在同一靶向細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同的基因沉默效應(yīng)，可以提高RNAi的藥物療效。

 

圖：蘇州圣諾產(chǎn)品研發(fā)管線（圖）

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五、小核酸藥物市場(chǎng)分析

2020年全球小核酸藥物銷售額在30億美元左右。(根據(jù)下圖內(nèi)容，補(bǔ)充個(gè)體藥物的銷售情況)雖然小核酸藥物售價(jià)昂貴，但由于目前上市的產(chǎn)品主要適應(yīng)癥為罕見(jiàn)病，針對(duì)的患者群體數(shù)量有限，小核酸藥物銷售額還未出現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。隨著患者群體更廣泛的適應(yīng)癥藥物開(kāi)發(fā)取得進(jìn)展，預(yù)計(jì)2025年全球小核酸藥物銷售額將突破100億美元;到2030年我國(guó)小核酸藥物市場(chǎng)也將達(dá)到100億元。

 

圖：全球小核酸藥物銷售額（億美元）

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六、小核酸藥物開(kāi)發(fā)關(guān)鍵環(huán)節(jié)

小核酸原料藥生產(chǎn)使用固相合成技術(shù)，在工藝開(kāi)發(fā)、工藝放大和質(zhì)量控制上存在較高壁壘，小核酸原料藥固相合成配套設(shè)備、潔凈環(huán)境等前期投入非常大，同時(shí)生產(chǎn)需符合 GMP要求。因此，國(guó)內(nèi)有能力生產(chǎn)小核酸原料藥的企業(yè)較少，

相關(guān)產(chǎn)業(yè)配套尚不完善，隨著市場(chǎng)需求的增加，能否保證小核酸藥物的及時(shí)供應(yīng)成為產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和商業(yè)化成功的重要挑戰(zhàn)。此外，核苷單體是小核酸原料藥的關(guān)鍵物料，符合質(zhì)量要求的核苷單體及時(shí)供應(yīng)是小核酸藥物商業(yè)化的關(guān)鍵因素。全球僅有為數(shù)不多的合格供應(yīng)商，近年來(lái)核酸類藥物和診斷試劑的開(kāi)發(fā)對(duì)核苷單體的需求急劇增加。原料藥合成過(guò)程中的化學(xué)修飾技術(shù)和制劑工藝中的遞送技術(shù)是小核酸藥物成功最關(guān)鍵的因素。小核酸藥物在人體內(nèi)不穩(wěn)定，進(jìn)入血液之后極易被核酸酶降解，且容易通過(guò)腎臟清除，半衰期短，同時(shí)外源的核酸分子具有免疫原性，容易引起人體的免疫反應(yīng)。另外，如果不能進(jìn)入細(xì)胞實(shí)現(xiàn)胞吞，小核酸藥物將無(wú)法發(fā)揮作用。通過(guò)化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)可以解決這些問(wèn)題。目前國(guó)外企業(yè)占據(jù)了大量LNP和GalNAc-siRNA綴合物技術(shù)的專利，國(guó)內(nèi)企業(yè)蘇州瑞博和蘇州圣諾等龍頭企業(yè)已經(jīng)成功完成多個(gè)不同化學(xué)修飾小核酸品種原料藥開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，并相繼研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的遞送技術(shù)平臺(tái)。

 

 

圖：小核酸藥物生產(chǎn)工藝流程圖

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