分子診斷行業(yè)技術(shù)特點及產(chǎn)業(yè)鏈特征分析（上）
一、行業(yè)特點
分子診斷是應(yīng)用分子生物學(xué)放大，通過檢測受檢個體或其攜帶病毒、病原體的遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或含量的變化而做出診斷的技術(shù)，檢測對象主要是核酸和蛋白質(zhì)，并以核酸為主。從行業(yè)的技術(shù)生命周期看，相較于發(fā)展成熟的免疫診斷和生化診斷，分子診斷正處于快速成長期，是IVD領(lǐng)域發(fā)展最快的細(xì)分領(lǐng)域，具有檢測時間短、靈敏度更高、特異性更強等優(yōu)勢，被廣泛應(yīng)用于傳染性疾病、血液篩查、遺傳性疾病和伴隨診斷等領(lǐng)域。
從技術(shù)發(fā)展階段上看主要經(jīng)歷了四個時期。第一階段是20世紀(jì)80年代基于核酸分子雜交技術(shù)的遺傳病診斷時期；第二階段是20世紀(jì)90年代，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）的出現(xiàn)將分子診斷技術(shù)推向更精準(zhǔn)、更高效的階段；第三階段是基于基因芯片的多指標(biāo)、高通量基因檢測時期；第四階段是基于基因測序技術(shù)在NIPT（無創(chuàng)產(chǎn)前篩查）、伴隨診斷和癌癥早篩等領(lǐng)域的應(yīng)用。
二、主要技術(shù)領(lǐng)域及市場規(guī)模
2019年我國分子診斷市場規(guī)模約為150億元，五年復(fù)合增長率25%，主要技術(shù)領(lǐng)域包括基因測序、PCR和分子雜交技術(shù)等。
（一）基因測序
基因測序技術(shù)包括第一代測序技術(shù)（Sanger法）、第二代高通量測序（NGS）及三、四代測序，其中一代測序的成本過高、通量較小不適于商用，但由于其高達(dá)99.99%精確度，目前仍應(yīng)用于科研領(lǐng)域。二代NGS高通量測序技術(shù)為當(dāng)前市場主流，自2005年以來快速發(fā)展，并憑借其高通量、準(zhǔn)確度高、可以多重檢測、所需樣本量少等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究和臨床檢測，檢測成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于一代測序，但精確度相對較低。應(yīng)用方面，NGS在NIPT領(lǐng)域的應(yīng)用最為成熟，在癌癥早篩和個體化用藥等領(lǐng)域前景廣闊。三代單分子測序和四代納米孔測序，目前尚處于研發(fā)階段。
圖：基因測序技術(shù)的主要類型
資料來源：根據(jù)公開資料整理
基因測序是未來分子診斷的主流發(fā)展方向，潛力診療領(lǐng)域包括癌癥早篩、產(chǎn)前篩查、傳染病和遺傳病等四大領(lǐng)域，其潛在市場空間分別可達(dá)1000億、200億、105億、50億。2019年基因測序市場規(guī)模超過60億元，測序儀的國產(chǎn)化率為33%，其中l(wèi)lumina和賽默飛占據(jù)國內(nèi)67%的測序儀市場，而試劑的國產(chǎn)化率則不足5%，診斷服務(wù)方面，由于市場準(zhǔn)入限制，以國內(nèi)公司為主。
（二）PCR技術(shù)
PCR領(lǐng)域檢測試劑的上市產(chǎn)品數(shù)量最多、技術(shù)應(yīng)用最成熟，具有靈敏度高、特異性好、及時方便等優(yōu)點，短期內(nèi)仍是分子診斷的主流技術(shù)平臺，同時也是醫(yī)院對傳染病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。PCR技術(shù)主要包括基本被淘汰的第一代定性PCR 技術(shù)、市場應(yīng)用主流的第二代熒光定量PCR（qPCR）技術(shù)和處于技術(shù)導(dǎo)入期的第三代數(shù)字PCR（dPCR）技術(shù)。其主要的技術(shù)原理是利用DNA 聚合酶（如Taq DNA 聚合酶）在體外條件下，催化一對引物間的特異DNA 片段合成的基因體外擴增技術(shù)，最大的特點是能將微量的DNA 大幅擴增，廣泛應(yīng)用于科研機構(gòu)的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域（包括基礎(chǔ)研究、醫(yī)學(xué)診斷、法醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)科學(xué)等）、血站核酸檢測、疾控中心核酸檢測和臨床核酸檢測等領(lǐng)域。
2019年市場規(guī)模45億元，其中試劑市場的國產(chǎn)化率約70%，國產(chǎn)產(chǎn)品數(shù)量多、產(chǎn)品線重合度高，尤其是優(yōu)生優(yōu)育、性傳播疾病和HPV檢測領(lǐng)域競爭激烈，僅已上市的競爭企業(yè)就有達(dá)安基因、艾德生物、凱普生物、之江生物、碩世生物、透景生物和圣湘生物等7家。儀器的國產(chǎn)化率約20%，賽默飛、Bio-Rad、羅氏等外資企業(yè)占據(jù)國內(nèi)80%的市場。
（三）分子雜交
分子雜交領(lǐng)域的技術(shù)最為成熟，2019年市場規(guī)模45億元，試劑的國產(chǎn)化率約70%，國內(nèi)龍頭基本實現(xiàn)國產(chǎn)替代。
1.熒光原位雜交技術(shù)（FISH）
熒光原位雜交技術(shù)（FISH）是檢測HER-2 基因狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，目前在大多數(shù)省份和地區(qū)已經(jīng)納入醫(yī)保。FISH是一種利用非放射性的熒光信號對原位雜交樣本進(jìn)行檢測的技術(shù)，主要用于指導(dǎo)腫瘤靶向藥物使用、腫瘤預(yù)后、腫瘤疾病分型診斷等領(lǐng)域，其技術(shù)原理是利用熒光特定標(biāo)記的已知序列的核酸為探針，與細(xì)胞或組織切片中核酸進(jìn)行雜交，從而對特定核酸序列進(jìn)行精準(zhǔn)定量定位，具有靈敏度高，特異性強，并可在組織上原位檢測等優(yōu)點，但是檢測費用高、操作繁瑣、耗時長、且檢測結(jié)果存在主觀性，當(dāng)前主要的應(yīng)用領(lǐng)域是病毒檢測、實體腫瘤、血液腫瘤等。
2.基因芯片
基因芯片技術(shù)又稱DNA 微陣列技術(shù)，在我國市場處于起步階段，主要應(yīng)用于消費級基因檢測（如微基因的WeGene 檢測個人基因檢測產(chǎn)品）、病毒分型、耐藥突變位點檢測、遺傳基因和腫瘤基因檢測等領(lǐng)域。技術(shù)原理是通過雜交測序的方法，將大量已知DNA 序列做成探針，集成在同一芯片上與標(biāo)記樣品分子進(jìn)行雜交，從而獲得樣本序列信息，可以實現(xiàn)對大量目標(biāo)基因同時進(jìn)行檢測，具有通量高、靈敏度高、檢測成本低、準(zhǔn)確性高等優(yōu)點，但是靈活度低，只能檢測已知基因。
三、上市企業(yè)
分子診斷領(lǐng)域企業(yè)2017年以后上市進(jìn)程加快，上市企業(yè)數(shù)量占企業(yè)總量的比重超70%。從企業(yè)主體分布區(qū)域看，北京、廣東和上海的分子診斷企業(yè)最多，占比超過總量的70%。從企業(yè)成立時間看，80%的企業(yè)成立于2000年后，其中33%的企業(yè)成立于2010年后。
圖：分子診斷領(lǐng)域主要上市企業(yè)
數(shù)據(jù)來源：藥鏈圈根據(jù)公開資料整理
四、產(chǎn)業(yè)鏈特征
分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈由上游原材料、中游產(chǎn)品、下游服務(wù)組成。其中，上游原材料主要包括生物制品和精細(xì)化學(xué)品，中端產(chǎn)品主要包括診斷試劑和儀器設(shè)備，下游服務(wù)主要包括中間環(huán)節(jié)的基因測序服務(wù)和對于試劑、儀器和測序服務(wù)最終使用的應(yīng)用終端。
圖：分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)疽鈭D
資料來源：藥鏈圈根據(jù)公開資料整理
（一）上游原料
分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈上游以生物制品和精細(xì)化學(xué)品等原材料供為主，整體上游市場由跨國巨頭壟斷。上游原材料主要包括診斷酶、引物、反轉(zhuǎn)酶、探針等生物制品，高純度氯化鈉、無水乙醇等精細(xì)化學(xué)品，以及提取介質(zhì)材料。由于原材料的技術(shù)難度高，診斷酶、引物、探針等開發(fā)難度大，整個上游原材料市場基本由羅氏診斷（Roche Diagnostics）、邁迪安生命科學(xué)公司（Meridian life science）、Solulink、SurModics等少數(shù)跨國巨頭壟斷，國產(chǎn)企業(yè)在該領(lǐng)域基本處于空白，僅有部分企業(yè)經(jīng)營代理業(yè)務(wù)，但目前正積極尋求突破，未來有望推動進(jìn)口替代。
（二）中游產(chǎn)品
1.診斷試劑
國內(nèi)分子診斷行業(yè)發(fā)展很快，中游診斷試劑領(lǐng)域的國產(chǎn)化水平整體較高，其中從技術(shù)領(lǐng)域看，PCR技術(shù)和分子雜交技術(shù)領(lǐng)域的診斷試劑國產(chǎn)化率基本在70%以上，但基因測序領(lǐng)域的國產(chǎn)化率很低，尚不足10%。
1.1基因測序技術(shù)領(lǐng)域
在基因測序技術(shù)領(lǐng)域當(dāng)前第二代高通量測序（NGS）技術(shù)為市場主流，在醫(yī)學(xué)研究和臨床檢測領(lǐng)域均得到了廣泛應(yīng)用，主要包括無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT）、輔助生殖（PGD/PGS）、遺傳病診斷、腫瘤診斷和個性化治療、致病基因檢測、病原微生物檢測等。
NIPT國內(nèi)的主要競爭企業(yè)是華大基因和貝瑞基因，外國競爭企業(yè)主要是美國的Sequenom、Verinata、Health、Ariosa Diagnostics 、Natera和歐洲的Lifecodexx。國內(nèi)上市產(chǎn)品數(shù)量10個。
輔助生殖國內(nèi)的主要競爭企業(yè)是蘇州貝康醫(yī)療、華大基因、中怡康衛(wèi)和安諾優(yōu)達(dá)。貝康醫(yī)療的PGT-A產(chǎn)品即“胚胎植入前染色體非整倍體檢測試劑盒”是首個“國家創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批”產(chǎn)品，填補了輔助生殖領(lǐng)域胚胎基因檢測的臨床空白。
腫瘤領(lǐng)域涉及三個細(xì)分賽道，分別是伴隨診斷、癌癥早篩和藥物研發(fā)，其中伴隨診斷領(lǐng)域代表企業(yè)是艾德生物、燃石醫(yī)學(xué)、南京世和基因及諾禾致源，外國企業(yè)包括Foundation Medicine、ThermoFisher Scientific和Illumina；國內(nèi)上市產(chǎn)品數(shù)量4個。癌癥早篩領(lǐng)域代表企業(yè)是貝瑞基因、燃石醫(yī)學(xué)、泛生子（肝癌早篩）、世和基因、和瑞基因（肝癌早篩）、恒特基因及鹍遠(yuǎn)基因等，外國競爭企業(yè)有Grail(美國早篩龍頭)、GuardantHealth（美國液體活檢龍頭）、和Freenome等；國內(nèi)尚無產(chǎn)品上市。藥物研發(fā)領(lǐng)域代表企業(yè)是泛生子。
感染性疾病領(lǐng)域國內(nèi)的主要競爭企業(yè)是華大基因、博奧生物、達(dá)瑞生物和賽哲生物，國內(nèi)尚無產(chǎn)品上市。
1.2PCR技術(shù)領(lǐng)域
1.2.1第二代PCR技術(shù)
主要國內(nèi)競爭企業(yè)包括達(dá)安基因、科華生物、之江生物、樂普基因、艾德生物、凱普生物、碩世生物和圣湘生物、蘇州為真、無錫銳奇、亞能生物、博奧晶芯等幾十家企業(yè)；外國競爭企業(yè)包括德國Qiangen、Roche Diagnostics、法國Biomerieux、ThermoFisher Scientific等。
已獲批的診斷試劑產(chǎn)品數(shù)量眾多，已經(jīng)超600個，主要應(yīng)用于病毒性肝炎、性病、優(yōu)生優(yōu)育、其他病菌病毒類、腫瘤領(lǐng)域等五大病種、18大診斷領(lǐng)域中，其中在HPV人乳頭瘤病毒檢測、乙型肝炎檢測和腫瘤基因檢測領(lǐng)域的產(chǎn)品數(shù)最多，均超過70個，占產(chǎn)品總量的44%。
圖：國內(nèi)已獲批的二代PCR檢測試劑情況
資料來源：根據(jù)NMPA及公開資料整理
從細(xì)分領(lǐng)先企業(yè)看，優(yōu)先取得檢測技術(shù)突破并占據(jù)細(xì)分賽道先發(fā)優(yōu)勢是IVD企業(yè)突出重圍、并發(fā)展成為賽道龍頭的重要條件。凱普生物、亞能生物、艾德生物、達(dá)安基因和博奧晶芯分別在HPV檢測、地中海貧血檢測、伴隨診斷、病毒性肝炎檢測和遺產(chǎn)性耳聾檢測占據(jù)領(lǐng)先地位，其中凱普生物和亞能生物多點開花，博奧晶芯迅速主導(dǎo)細(xì)分賽道。
在HPV檢測領(lǐng)域，凱普生物在2006年取得國內(nèi)首個HPV檢測試劑上市批件，占據(jù)了先發(fā)優(yōu)勢，目前在HPV領(lǐng)域的市場份額約26%，亞能生物緊隨其后市場份額達(dá)到17%。在地中海貧血檢測領(lǐng)域，亞能生物依靠其豐富的政府資源成為國內(nèi)最早布局該領(lǐng)域的企業(yè)，并于2008 和2009 年分別取得α-地貧和β-地貧基因檢測試劑的上市批件，同樣占據(jù)了先發(fā)優(yōu)勢，當(dāng)前亞能生物獨占50%的市場份額，凱普生物也占據(jù)了20%的市場。在遺傳性耳聾檢測領(lǐng)域，博奧晶芯于2019 年研發(fā)出國際首款遺傳性耳聾基因檢測試劑盒，因此承接了大量政府采購項目，當(dāng)前市場份額超過50%，凱普生物和華大基因也成分享了10%至20%的市場。
1.2.2第三代PCR技術(shù)
主要國內(nèi)競爭企業(yè)包括南京柯維思生物、透景生物、領(lǐng)航基因、新羿生物等；外國企業(yè)包括美國Biofire Diagnostics、美國Cepheid、：Bio-rad、ThermoFisher Scientific、法國Stilla Technologies等。
已獲批產(chǎn)品方面，目前僅有南京科維思生物的HER2 基因擴增檢測試劑盒（數(shù)字PCR 法）獲批，在腫瘤伴隨診斷、腫瘤早篩、傳染病檢測、NIPT、藥物基因組學(xué)等領(lǐng)域具有較大臨床應(yīng)用潛力和優(yōu)勢。
1.3基因芯片技術(shù)領(lǐng)域
主要競爭企業(yè)包括賽樂奇、博奧生物、百奧科技、達(dá)安基因等。
已獲批的診斷試劑產(chǎn)品主要應(yīng)用在HPV 病毒基因分型、乙肝病毒基因分型和耐藥突變位點檢測、腫瘤基因突變等領(lǐng)域。
2.診斷儀器
診斷儀器領(lǐng)域整體國產(chǎn)化水平較低，主要包括基因測序儀、PCR儀、核酸提取儀、核酸分子雜交儀、基因芯片儀等5大類。其中，核酸提取儀、普通PCR 儀、基因芯片儀、分子雜交儀等技術(shù)相對容易攻破的中端儀器領(lǐng)域基本已經(jīng)實現(xiàn)國產(chǎn)替代，而基因測序和儀數(shù)字PCR儀在內(nèi)的高端儀器主要由外資品牌主導(dǎo)，技術(shù)壁壘極高，國產(chǎn)品牌正處于起步階段。
圖：分子診斷儀器設(shè)備中國產(chǎn)替代較好的領(lǐng)域的主要生產(chǎn)企業(yè)
資料來源：藥鏈圈根據(jù)公開資料整理
2.1基因測序儀
基因測序儀市場以二代測序儀為科研和臨床檢測的主流，三代、四代測序儀正處于探索研發(fā)階段，市場主要被Illumina、賽默飛世爾科技（ThermoFisher Scientific）、羅氏診斷Roche Diagnostics 等外資品牌主導(dǎo)，國內(nèi)僅有華大基因等少量國產(chǎn)企業(yè)實現(xiàn)了自主研發(fā)和進(jìn)口突破。從國內(nèi)市場格局上看，外資的Illumina和賽默飛世爾科技占據(jù)67%的市場份額，華大基因（和華大智造）占據(jù)33%的市場份額，并且旗下三款測序儀DNBSEQ-T7、MGISEQ-2000和MGISEQ-200已分別覆蓋高中低通量場景。
圖：華大基因基因測序儀產(chǎn)品
資料來源：華大基因官網(wǎng)
2.2PCR擴增儀
PCR擴增儀根據(jù)技術(shù)不同，主要分為3代：只能進(jìn)行定性分析的一代標(biāo)準(zhǔn)PCR儀，包括普通PCR儀、梯度PCR儀、原位PCR儀，目前應(yīng)用場景有限；市場主流的二代熒光定量PCR儀，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，可精確定量檢測，但存在一定檢測誤差；處于成長期的三代數(shù)字PCR儀。
當(dāng)前數(shù)字PCR 儀的國內(nèi)市場基本被Bio-Rad、賽默飛世爾科技（ThermoFisher Scientific）、法國Stilla Technomogies等外資品牌壟斷，國內(nèi)僅領(lǐng)航基因、臻準(zhǔn)生物、新羿生物、科維思生物有產(chǎn)品獲批。
（三）下游服務(wù)
分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈下游服務(wù)端主要包括處于中間環(huán)節(jié)的基因測序服務(wù)及以醫(yī)院/血站/體檢中心、第三方醫(yī)學(xué)檢驗服務(wù)機構(gòu)（ICL）、科研機構(gòu)、藥企、個人等為代表的終端應(yīng)用領(lǐng)域，其中醫(yī)院的檢測服務(wù)需求最大，約占市場服務(wù)需求總量的90%。檢測服務(wù)由于市場準(zhǔn)入限制，當(dāng)前以國內(nèi)企業(yè)為主。
在基因測序領(lǐng)域，NIPT和腫瘤診斷治療是目前兩大主要應(yīng)用領(lǐng)域，其中NIPT市場接近飽和，賽道龍頭是華大基因和貝瑞和康；腫瘤領(lǐng)域，整體滲透率不高，但創(chuàng)新研發(fā)企業(yè)較多，賽道龍頭是燃石醫(yī)學(xué)和泛生子。此外，腸道微生物當(dāng)前在我國滲透率很低，但未來隨著國內(nèi)人均可支配收入的增加和消費水平的提高，在未來將發(fā)展成為消費級檢測領(lǐng)域，市場空間廣闊。
第三方醫(yī)學(xué)檢驗服務(wù)機構(gòu)（ICL）在我國發(fā)展較晚，市場規(guī)模小、滲透率低，檢測量僅占IVD市場的3%，遠(yuǎn)低于澳洲（80%）、日本（67%）、歐洲（50%）和北美（38%）的行業(yè)滲透率。在檢測項目上，我國以普檢為主，高端檢測比例低，檢測項目數(shù)量約1500項，遠(yuǎn)低于美國的4000項。國內(nèi)市場集中度高，艾迪康、金域醫(yī)學(xué)、達(dá)安基因和迪安診斷四家連鎖綜合獨立實驗室的市場份額已達(dá)70%。
血站對血篩核酸檢測（NAT）的檢測需求持續(xù)增加。相較于NAT推廣之前所采用的血篩試劑（酶聯(lián)免疫法試劑），NAT法可以大大縮短“窗口期”（人體感染病毒初期，病毒在血液中已經(jīng)存在但無法被檢出的時間段，窗口期期間病毒經(jīng)輸血可傳播疾病，目前無法根治），降低輸血傳播疾病風(fēng)險并極大的提高靈敏度。
結(jié)語：分子診斷是我國IVD領(lǐng)域發(fā)展最快的細(xì)分領(lǐng)域，并積極參與如第三代數(shù)字PCR（dPCR）技術(shù)和第三、四代基因測序技術(shù)等在全球尚處于技術(shù)起步期的技術(shù)領(lǐng)域的競爭。產(chǎn)品市場進(jìn)口替代進(jìn)程逐步加速，檢測服務(wù)需求快速上升，各細(xì)分賽道龍頭企業(yè)上市進(jìn)程加快，新冠疫情更是為我國眾多的中小創(chuàng)新型企業(yè)帶來前所未有的飛躍的機會。但是，不可否認(rèn)，上游原材料是當(dāng)前產(chǎn)業(yè)鏈亟需解決的卡脖子環(huán)節(jié)，國內(nèi)企業(yè)尚未實現(xiàn)技術(shù)突破，這將是分子診斷以及整個IVD領(lǐng)域都需要解決和攻克的共同的難題。